Tyrosiinikinaasi

Mikä on tyrosiinikinaasi?

Tyrosiinikinaasi on spesifinen entsyymiryhmä, joka on funktionaalisesti osoitettu proteiinikinaaseille biokemiallisesta näkökulmasta. Proteiinikinaasit siirtävät palautuvasti (käänteisen reaktion mahdollisuus) fosfaattiryhmät aminohapon tyrosiinin OH-ryhmään (hydroksyyliryhmä). Fosfaattiryhmä siirretään toisen proteiinin tyrosiinin hydroksyyliryhmään.

Tämän kuvatun palautuvan fosforylaation kautta tyrosiinikinaasit voivat ratkaisevasti vaikuttaa proteiinien aktiivisuuteen ja siten olla tärkeä rooli signaalinsiirtoreiteissä. Erityisesti terapeuttinen, kuten Onkologiassa tyrosiinikinaasien toimintaa käytetään lääkkeiden kohteena.

Tehtävä ja toiminta

Tyrosiinikinaasit on ensin jaettava membraaniin sitoutuneisiin ja sitoutumattomiin tyrosiinikinaaseihin ymmärtääkseen, kuinka ne toimivat.
Kalvoon sitoutuneilla tyrosiinikinaaseilla voi olla oma proteiinikinaasiaktiivisuus, kinaasifunktio aktivoituna osana solukalvon reseptorikompleksia. Muutoin kalvoon sitoutuneet tyrosiinikinaasit voidaan kytkeä toiminnallisesti reseptorikompleksiin, mutta niitä ei voida suoraan lokalisoida siihen. Tässä tyrosiinikinaasi ja reseptori muodostavat sidoksen, jonka kautta tietty signaali välittyy kinaasiin reseptorin kautta.

Kalvoon sitoutumattoman tyrosiinikinaasin tapauksessa tämä on joko solun solussa tai ytimessä. Eri esimerkkejä tyrosiinikinaaseista voidaan nimetä riippuen rakenteellisesta suunnittelusta ja siihen liittyvästä toiminnasta. Esimerkkejä membraaniin sitoutuneista tyrosiinikinaaseista ovat insuliinireseptori, EGF-reseptori, NGF-reseptori tai PDGF-reseptori. Tämä osoittaa, että tyrosiinikinaasien avulla tehdyt signaalikaskadit ovat elintärkeitä prosesseja ihmiskehossa.
Insuliinin vapautumista haimasta aterioiden yhteydessä säädellään insuliinireseptorin avulla. EGF-reseptorilla on spesifisiä sitoutumiskohtia useille ligandeille, joista EGF tai TNF-alfa ovat mainitsemisen arvoisia. Proteiiniligandina EGF: llä (epidermaalisella kasvutekijällä) on erinomainen rooli kasvutekijänä (solujen lisääntyminen ja erilaistuminen). Toisaalta TNF-alfa on yksi voimakkaimmista tulehdusta edistävistä markkereista ihmiskehossa ja sillä on tärkeä diagnostinen rooli tulehduksen diagnosoinnissa.
PDGF puolestaan ​​on trombosyyttien (verihiutaleiden) vapauttama kasvutekijä, joka indusoi haavan sulkeutumisen ja nykyisen tutkimuksen mukaan myötävaikuttaa myös keuhkoverenpainetaudin kehittymiseen.
Esimerkkejä membraaniin sitoutumattomista tyrosiinikinaaseista ovat ABL1 ja Janus-kinaasit.

Periaatteessa tietyn informaation signaalikaskadissa etenee aina samalla stereotyypillisellä tavalla tyrosiinikinaasin tapauksessa. Ensinnäkin sopivan ligandin täytyy sitoutua reseptoriin, joka yleensä sijaitsee solujen pinnalla. Tämä yhteys muodostetaan yleensä ligandin ja reseptorin yhtenevällä proteiinirakenteella (lukitus- ja avainperiaate) tai sitoutumalla reseptorin tiettyihin kemiallisiin ryhmiin (fosfaatti-, sulfaattiryhmät jne.). Sidos muuttaa reseptorin proteiinirakennetta. Varsinkin tyrosiinikinaasien tapauksessa reseptori muodostaa homodimeerejä (kaksi identtistä proteiini-alayksikköä) tai heterodimeerejä (kaksi erilaista proteiini-alayksikköä). Tämä ns. Dimeroituminen voi johtaa tyrosiinikinaasien aktivaatioon, jotka, kuten jo edellä mainittiin, sijaitsevat suoraan reseptorissa tai reseptorin sytoplasmisella puolella (suunnattu solun sisäpuolelle).

Aktivointi yhdistää reseptorin tyrosiinitähteiden hydroksyyliryhmät fosfaattiryhmiin (fosforylaatio). Tämä fosforylaatio luo tunnistuskohtia solunsisäisesti lokalisoiduille proteiineille, jotka voivat myöhemmin sitoutua niihin. He tekevät tämän tiettyjen sekvenssien (SH2-domeenien) kautta. Fosfaattiryhmiin sitoutumisen jälkeen solun ytimessä tapahtuu erittäin monimutkaisia ​​signaalikaskadeja, mikä puolestaan ​​johtaa fosforylaatioon.

On huomattava, että proteiinien aktiivisuuteen voidaan vaikuttaa molempiin suuntiin tyrosiinikinaasien fosforylaatiolla. Toisaalta nämä voidaan aktivoida, toisaalta myös deaktivoida. Voidaan nähdä, että tyrosiinikinaasiaktiivisuuden epätasapaino voi johtaa kasvutekijään liittyvien prosessien ylenstimulaatioon, joka lopulta antaa kehosoluille mahdollisuuden moninkertaistua ja eriytyä (solugeneettisen materiaalin menetys). Nämä ovat klassisia tuumorin kehittymisprosesseja.
Tyrosiinikinaasien puutteellisilla säätelymekanismeilla on myös ratkaiseva merkitys diabetes mellituksen (insuliinireseptori), arterioskleroosin, keuhkoverenpainetaudin, tiettyjen leukemian muotojen (erityisesti CML) tai ei-pienisoluisten keuhkosyöpien (NSCLC) kehittymisessä.

Lue kaikki aiheesta täältä: Kasvainsairaudet.

Mikä on tyrosiinikinaasireseptori?

Tyrosiinikinaasireseptori on membraanipohjainen reseptori, ts. Solukalvoon ankkuroitu reseptori, rakenteellisesti se on kalvoa läpäisevä kompleksi. Tämä tarkoittaa, että reseptori vetää läpi koko solukalvon ja sillä on myös solunulkoinen ja solunsisäinen puoli.
Ekstrasellulaarisella puolella, alfa-alayksikössä, spesifinen ligandi sitoutuu reseptoriin, kun taas reseptorin katalyyttinen keskus sijaitsee solun sisäisessä puolella, ß-alayksikössä. Katalyyttinen keskus edustaa entsyymin aktiivista aluetta, jossa tapahtuu spesifisiä reaktioita.
Kuten jo edellä mainittiin, reseptorin rakenne koostuu yleensä kahdesta proteiinin alayksiköstä (dimeerit).

Esimerkiksi insuliinireseptorin kanssa kaksi alfa-alayksikköä sitovat ligandinsuliinin. Ligandin sitoutumisen jälkeen fosfaattiryhmät (ns. Fosforylaatio) sitoutuvat spesifisiin tyrosiinitähteisiin (hydroksyyliryhmiin). Tämä tuotti reseptorin tyrosiinikinaasiaktiivisuuden.Seuraavassa solun sisällä olevat substraattiproteiinit (esim. Entsyymit tai sytokiinit) voidaan aktivoida tai inaktivoida uudistetulla fosforylaatiolla, vaikuttaen siten solujen lisääntymiseen ja erilaistumiseen.

Mikä on tyrosiinikinaasin estäjä?

Ns. Tyrosiinikinaasi-inhibiittorit (myös: tyrosiinikinaasiestäjät) ovat suhteellisen uusia lääkkeitä, joita voidaan käyttää spesifisesti puutteellisen tyrosiinikinaasiaktiivisuuden hoitamiseen. Ne on tarkoitettu kemoterapialääkkeisiin, ja niiden alkuperä on 1990-luvun lopulla ja 2000-luvun alkupuolella. Ne voidaan luokitella eri sukupolviin ja niitä käytetään pahanlaatuisten sairauksien hoidossa.

Funktionaalisesti spesifiset prosessit voidaan estää epätasapainoisella tyrosiinikinaasiaktiivisuudella. Periaatteessa tässä on mahdollista neljä erilaista toimintamekanismia. ATP: n kanssa kilpailun lisäksi sitoutuminen reseptorin fosforyloivaan yksikköön, substraattiin tai allosterisesti aktiivisen keskuksen ulkopuolelle on myös mahdollista. Tyrosiinikinaasi-inhibiittorien vaikutus laukaistaan ​​sitoutumisella EGF-reseptoriin ja sitä seuraavalla tyrosiinikinaasien entsymaattisen aktiivisuuden estämisellä.

Lääketieteellisessä historiassa aktiivisen aineosan imatinibin löytö tyrosiinikinaasin estäjänä saavutti erinomaisen aseman. Sitä käytetään erityisesti kroonisessa myeloidisessa leukemiassa (CML), jossa se estää tyrosiinikinaasiaktiivisuuden, joka syntyy patologisesti kromosomifuusion avulla (Philadelphia-kromosomi fuusioimalla kromosomit 9 ja 22).
Viime vuosina on kehitetty useita muita tyrosiinikinaasin estäjiä. Nykyinen toinen sukupolvi sisältää noin kymmenen tyrosiinikinaasi-inhibiittoria.

Lue lisää aiheesta täältä:

• Kohdennettu kemoterapia tyrosiinikinaasi-inhibiittoreilla
• Krooninen myeloidleukemia.

Mihin tarkoituksiin niitä käytetään?

Tyrosiinikinaasiestäjiä käytetään moniin pahanlaatuisiin sairauksiin. Imatinibia käytetään erityisesti kroonisessa myeloidisessa leukemiassa. Muita mahdollisia käyttötapoja ovat ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), rintasyöpä ja paksusuolen syöpä.

Tyrosiinikinaasi-inhibiittorien erittäin selektiivisen hyökkäysmekanismin takia ne ovat yleensä paremmin siedettyjä kuin tavanomaiset kemoterapeuttiset aineet. Siitä huolimatta sivuvaikutuksia on odotettavissa myös täällä.

Lisätietoja: Keuhkosyöpä.